La è uno dei più importati luoghi di culto di Roma, essendo una delle sette chiese che i pellegrini dovrebbero visitare a piedi in un giorno solo per fare ammenda dei propri peccati.
La chiesa è detta anche Eleniana o Sessoriana, poiché venne originariamente costruita sui resti di un Sessorium, un complesso di edifici di proprietà imperiale, che nella metà del III divenne il palazzo di sant’Elena, madre dell’imperatore Costantino I.
L’imperatrice fece costruire una piccola basilica in uno degli edifici per permettere ai fedeli di venerare i sacri resti riportati da Gerusalemme, tra pezzi della Vera Croce, un chiodo, la spugna imbevuta d’aceto ed il Titulus crucis (la scritta INRI posta sopra la croce).
Nel corso dei secoli la Basilica di Santa Croce in Gerusalemme venne più volte ampliata ed abbellita, tuttavia dopo i lavori effettuati tra il XV ed il XVIII secolo non è rimasto più nulla dell’originale chiesa paleocristiana.
Benedetto XIV ordinò una ristrutturazione commissionò a Domenico Gregorini di ricostruire la facciata in stile Barocco, così utilizzando il travertino romano vennero realizzate una serie di superfici concave e convesse, mentre sopra la balaustra del timpano si trovano statue degli evangelisti, Elena e Costantino.
All’interno della chiesa si trova la Cappella di Sant’Elena, risalente alla costruzione originaria, decorata da un mosaico del XV secolo, probabilmente di Baldassarre Peruzzi, che riproduce un’antica opera tardo imperiale.
È di epoca romana la statua sull’altare, probabilmente una matrona patrizia, che venne rinvenuta ad Ostia e trasformato in Sant’Elena modificandone il capo e aggiungendovi una croce.